背景

• 遗传性腺瘤性息肉病综合征增加结直肠癌和其他癌症终生风险
• 结直肠癌与家族史强相关，高危遗传性综合征占 3-5%，50 岁前诊断者患综合征几率增加
• 腺瘤性息肉病综合征患者患胃肠道肿瘤风险高，常伴其他器官恶性肿瘤风险增加

腺瘤性息肉病综合征的遗传多样性和临床特征

家族性腺瘤性息肉病（FAP）

• 常染色体显性遗传综合征，占 1% 结直肠癌
• 由 APC 基因杂合致病性变异（PV）引起，部分为新发变异或体细胞嵌合
• 患结直肠癌、十二指肠癌、胃癌等癌症及非癌表现风险增加，特定 APC 变异可致 GAPPS
• 未治疗者结直肠癌风险随年龄增长，60 岁时几乎达 100%

MUTYH相关息肉病（MAP）

• 常染色体隐性遗传综合征，占 7% 腺瘤性息肉病和 0.7% 结直肠癌
• 由 MUTYH 基因双等位基因 PV 引起，表现多样，患结直肠癌及其他结外恶性肿瘤风险增加
• 与 FAP 相比，患骨瘤、硬纤维瘤或胃癌风险不增加

其他综合征

• NTHL1 和 MBD4 双等位基因 PV 致罕见常染色体隐性腺瘤性息肉病和多器官癌症易感综合征
• POLE 和 POLD1 杂合种系 PV 致聚合酶校对相关息肉病（PPAP）
• 双等位基因种系 PV 致错配修复缺陷（CMMRD），可伴腺瘤性息肉病
• 成人腺瘤性息肉病偶与非林奇综合征错配修复基因双等位基因种系 PV 有关
• AXIN2 杂合 PV 与腺瘤性息肉病和/或少牙症易感性相关

方法

• 指南工作组：由欧洲遗传性肿瘤小组（EHTG）和欧洲结直肠病学会（ESCP）成员组成，分为六个亚组，采用动态指导概念持续更新
• 文献检索：创建 PICO 模型，检索多个数据库，两人独立审查英文文章，按 GRADE 标准分级证据，2023 年 5 月补充检索 2021 年 8 月至 2023 年 5 月文献
• 投票过程：多次匿名德尔菲程序达成共识，用 5 点量表评级，确定共识阈值（≥67%）和高阈值（≥80%），使用 AGREE 报告清单指导报告

结果

• 制定 140 条针对 FAP、MAP、GAPPS 或其他罕见遗传性腺瘤性息肉病综合征患者的建议
• 分为四个主题：FAP、MAP、其他遗传性腺瘤综合征和 GAPPS，各主题按需细分
• 未达成高共识的意见在评论部分阐明，总结参考文献证据

家族性腺瘤性息肉病（FAP）

下消化道表现

监测

• 高危儿童和青少年应定期监测，经典 FAP 患者建议 12 岁开始，a-FAP 患者不晚于 18-20 岁
• 报警症状应立即行结肠镜检查
• 结肠镜监测可降低结直肠癌发病率和死亡率，全结肠镜是最佳监测方式
• 建议根据多种因素（如 APC 基因 1309 密码子 PV、大量息肉、大腺瘤等）调整结肠镜监测间隔

手术

• 手术时机：根据表型个体化定制，考虑癌症风险、社会问题、计划生育、患者情感发展及参加计划监测的可能性
• 手术方式：
  • 结肠切除术加回肠直肠吻合术（IRA）：保留直肠，适用于直肠腺瘤≤5 个且结肠腺瘤＜500 个的患者，但有二次手术风险
  • 直肠结肠切除术加回肠储袋肛管吻合术（IPAA）：创建储袋，适用于直肠腺瘤≥20 个、结肠腺瘤约≥500 个、APC 密码子 1250-1450 突变的患者
  • 需根据患者特征（如 APC 突变位点、直肠息肉数量）选择
• 手术相关技术：
  • 系膜切除：预防性手术中完全系膜切除必要性不明确，可选择近直肠解剖（CRD）
  • 造口问题：肥胖患者可无转流造口行 RPC，虚拟回肠造口可作为替代
  • 近全结肠切除与全结肠切除：近全结肠切除保留直肠上动脉，回肠乙状结肠吻合术再手术率低但腺瘤计数高

术后管理

• IRA 术后：内镜监测间隔不超 2 年，切除所有＞5mm 息肉；息肉病无法保守治疗或有 2 个以上高级别异型增生息肉时考虑二次直肠切除术
• IPAA 术后：12 个月开始内镜监测，每年进行；袋状腺瘤可内镜处理，有高级别异型增生时 6 个月内监测，有 2 个以上高级别异型增生息肉时可考虑手术；袋状癌时应行袋切除术

上消化道表现

上消化道肿瘤的危险因素

• 十二指肠腺癌：Spigelman 分期 IV、十二指肠腺瘤高级别异型增生（HGD）、直径＞10mm 的十二指肠腺瘤、年龄增长
• 乳头腺癌：年龄增长、乳头腺瘤、肠外表现个人史、晚期乳头腺瘤（＞1cm、HGD 及绒毛状或管状-绒毛状成分）

监测

• 起始时间：首次内镜评估可在 18 岁后开始，35-40 岁后风险显著增加
• 监测间隔：取决于胃、十二指肠和新空肠的内镜发现，通常由十二指肠发现决定（如 Spigelman 分期 IV 建议每年监测，稳定在 0-II 期者可每 2 年监测）
• 监测方法：
  • 首选帽辅助前视内镜，必要时用侧视内镜
  • 染色内镜、窄带成像可提高腺瘤检测率
  • 胶囊内镜不适合监测，双气囊小肠镜和超声内镜非常规监测手段

Spigelman 分期系统

• 作用：用于估计十二指肠癌风险，但预测十二指肠和壶腹癌的敏感性和特异性欠佳
• 各期风险：IV 期十二指肠癌 10 年风险最高（30%）；II 期和 III 期终生风险中等（分别为 12% 和 13%）

内镜治疗与十二指肠手术对比

• 内镜治疗：切除＞5mm 胃腺瘤；对进展期十二指肠息肉病（Spigelman 分期 III 或 IV）或晚期乳头病变（＞10mm 或有 HGD）进行内镜降期
• 十二指肠手术：适用于内镜控制不佳的情况，应在有丰富经验的大容量中心进行；胰十二指肠切除术较保留胰腺的十二指肠切除术更受青睐

胃病变管理

• 胃底腺息肉病：FAP 患者中患病率为 26%-88%，可能进展为腺癌，但风险无法量化；大或有症状息肉可考虑内镜切除
• 胃腺瘤：疑似胃腺瘤应切除，可行时内镜切除；息肉＜5mm 很少有 HGD

小肠病变管理

• 术后新十二指肠和空肠应进行内镜监测；小肠监测非常规，十二指肠手术前建议检查，首选胶囊内镜，阳性者行肠镜诊断治疗

硬纤维瘤（DT）

诊断与筛查

• 分类有助于治疗选择，但需结合临床评估；对有腹部手术史的患者术前筛查更相关；术后筛查必要性缺乏证据
• 诊断有疑问或启动药物治疗时可考虑活检

治疗

• 快速增大或危及生命的 DT 需一线积极治疗，其他观察等待；手术非理想治疗（除并发症、快速生长或危及生命情况）
• 无证据支持高危患者手术或术后护理使用化学预防（CP）

腹部手术中发现 DT 的处理

• 技术可行时继续手术，避免切除肠系膜 DT；可行时谨慎考虑重建手术，必要时全结直肠切除加末端回肠造口为安全选择

其他结肠外表现

甲状腺

• 终生患癌风险 1.5%-12%，女性 16 岁、男性成年开始筛查（体格检查+超声）；基线超声阴性时，筛查间隔 2-3 年
• 高风险患者：女性、FAP 诊断时年龄＜33 岁、基线超声有甲状腺结节、新诊断甲状腺结节
• 年轻女性患筛状-桑椹样变体（CMV）乳头状甲状腺癌时排查 FAP

肾上腺

• 肾上腺偶发瘤比例为普通人群的 2-3 倍，但癌症或嗜铬细胞瘤少见；发现偶发瘤需评估可疑特征与功能，转诊专科

肝脏

• 患肝母细胞瘤终生风险约 2%，1-4 岁高发；若筛查，从出生开始每 6-12 个月一次至 5 岁

眼

• 有多个单侧或双侧先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）病变者，需进行 FAP 基因检测；阴性者成年早期考虑结肠镜检查

骨骼

• 有骨瘤患者应考虑 FAP 诊断

妇科表现

• 无证据表明 FAP 携带者患妇科癌症风险增加；建议保持健康生活方式，使用雌激素避孕药可降低结直肠癌风险
• 妇科癌症监测与普通人群相同，异常症状及时报告；FAP 本身不影响生育，但治疗可能影响，必要时转诊生育专家

化学预防

• 预防结直肠癌、小肠癌、胃癌：数据不足
• 减少结直肠、十二指肠息肉：证据不足，仅可在临床试验中考虑
• 延迟或预防结肠切除术、上消化道手术：无证据支持

MUTYH相关息肉病（MAP）

下消化道表现

• 结直肠腺瘤性息肉病表型多样，多数患者腺瘤数＜100 个；终生患结直肠癌风险约 50.5%，平均诊断年龄 47.85 岁
• 监测：18 岁开始结肠镜监测，间隔 1-2 年，可依表型调整
• 治疗：多数患者首选内镜切除息肉；手术需多学科讨论，考虑息肉负荷、年龄、合并症等；术后 1-2 年个性化监测剩余结直肠

上消化道表现

• 可能发生上消化道恶性和癌前病变，十二指肠腺瘤和癌风险最高；十二指肠息肉发生率 20-35%，低于 FAP
• 监测：35 岁开始 OGD 监测，间隔不超 3 年，无论息肉大小均建议切除；不推荐使用 Spigelman 分期确定监测间隔

消化道外表现

• 双等位基因 MUTYH 突变携带者发生消化道外癌症风险证据弱且有争议；患卵巢、膀胱和皮肤癌风险约为普通人群的两倍
• 无证据表明消化道外筛查具有成本效益或预后益处

胃腺癌和胃近端息肉病（GAPPS）

疾病概述

• 常染色体显性遗传性胃癌综合征，由 APC 基因启动子 1B 点突变引起，外显不全
• 临床特征：胃癌和广泛胃底腺息肉病，不累及胃窦和小弯；诊断前应排除质子泵抑制剂使用和其他部位息肉病

非胃部表现

• 小肠未受累，十二指肠腺瘤存在使 GAPPS 诊断可能性降低；部分患者有结肠息肉，建议 18 岁起行初始结肠镜检查，后续间隔根据初始结果确定

监测和治疗

• 内镜监测：患者一级亲属 15 岁开始考虑内镜检查和活检；监测间隔应个体化
• 结直肠监测：18 岁开始考虑结肠镜监测，发现腺瘤或锯齿状病变可每 3 年复查
• 治疗：30-35 岁或家族中最年轻胃癌诊断前 5 年可考虑预防性全胃切除术，手术方式可选择腹腔镜或机器人全胃切除术

其他罕见腺瘤性息肉病综合征

基因检测

• 多基因 panel 检测（MGPT）应包括 APC、MUTYH 及其他相关基因
• 检测指征：累计＞20 个结直肠腺瘤患者（特定情况阈值降至 10 个）、＜50 岁胃肠道癌症患者、不明原因息肉病患者（考虑 APC 嵌合突变体细胞检测）

一级亲属预测性检测

• 常染色体隐性遗传：建议检测兄弟姐妹，特定情况检测儿童
• 常染色体显性遗传：建议检测所有一级亲属并进行级联检测

结论

• 本指南更新并修订了 2008 年马洛卡组指南，为 FAP、MAP、GAPPS 和其他孟德尔腺瘤性息肉病综合征的监测和治疗提供循证建议
• 强调协作研究和国际注册的重要性，指出部分主题缺乏数据，需进一步研究
• 建议患者到专业中心就诊

指南扩展版

• 对每个提议声明进行广泛综合的文献分析，进一步阐述短版指南中的评论